Vanderbilt Üniversitesi Tıp Merkezi’ndeki bir ekip tarafından Science Translational Medicine’de bildirilen yeni ayrıntılar, mevcut antidepresan ilaçların nasıl çalıştığına ışık tutuyor ve depresyonda yeni bir ilaç hedefi öneriyor.
Majör depresif bozukluk, en yaygın akıl hastalığı olup Dünya Sağlık Örgütü’ne göre, yaklaşık 280 milyon insan bu bozukluğa sahiptir ve dünya genelinde engelliliğin önde gelen 12. nedenidir.
Çoğu ilaçta olduğu gibi, antidepresanlar deneme ve gözlem yoluyla geliştirilmiştir ve neden bazı kişilerde işe yarayıp diğerleri için işe yaramadıkları büyük ölçüde bir sır olarak kalıyor. Bozukluğu olan hastaların yaklaşık %40’ı ilaçlara yeterince yanıt vermiyor ve işe yaradıklarında ise antidepresanların rahatlama sağlaması birkaç hafta alıyor.
Araştırmacılar “Bilişsel bozulma, majör depresif bozukluğun önemli bir özelliğidir ve hastalar genellikle okuldaki ve işteki zorlukların depresyonla yaşamanın en zorlu kısımlarından bazıları olduğunu bildirirler. Laboratuvar farelerinde bilişsel bozulmayı modelleme yeteneğimiz bize bu tür semptomların nasıl tedavi edileceğini deneme ve anlama şansı verir” dedi.
Ölüm sonrası hipokampal örnekleri inceleyen ekip, HCN kanallarının depresyonlu kişilerde daha yüksek oranda ifade edildiğini belirledi. HCN kanal aktivitesi, cAMP adı verilen küçük bir sinyal molekülü tarafından modüle edilir; Ekip, cAMP sinyalini arttırdığı bilinen antidepresanlar ile farelerde cAMP sinyalini artırmak için protein reseptör mühendisliğini (kemogenetik) kullandı ve bunun hipokampal HCN kanal aktivitesi ve bu bağlantı yoluyla biliş üzerindeki etkilerini ayrıntılı olarak ortaya koydu.
Sonuçlar, cAMP’yi açmanın başlangıçta HCN kanal aktivitesini arttırdığını, antidepresanların amaçlanan etkilerini sınırladığını ve (standart laboratuvar testlerinde ölçüldüğü gibi) biliş üzerinde zararlı etkiler yarattığını göstermektedir.
Ancak, haftalar süren bir süreç boyunca tam tersine dönüş var. Chetkovich ve meslektaşları tarafından yapılan önceki çalışma, HCN kanalının yardımcı bir alt birimi olan TRIP8b’nin, kanalın hayvan davranışlarını düzenlemedeki rolü için gerekli olduğunu belirlemişti. Yeni çalışma, haftalar içinde cAMP’de sürekli bir artışın TRIP8b’nin HCN kanalına bağlanma becerisine müdahale etmeye başladığını, böylece kanalı sessizleştirdiğini ve bilişsel yetenekleri geri kazandığını gösteriyor.
Chetkovich, “Bu bizi, antidepresan ilaç tedavisinde görülen türden cAMP’de akut ve kronik değişikliklerle karşı karşıya bırakıyor, burada ilk kez hipokampustaki HCN kanalını davranış üzerinde zıt etkilerle iki farklı şekilde düzenlediği görülüyor” dedi.
“Bu, yeni ilaçlar için umut verici sonuçlar taşıyor gibi görünüyor ve TRIP8b’nin hipokampustaki rolünü daha doğrudan hedeflemek, kronik stres ve depresyonla ilgili bilişsel eksikliklerin daha hızlı ele alınmasına yardımcı olabilir.”
Kaynak: Kyle A. Lyman ve diğerleri, Hippocampal cAMP, hayvan davranışı üzerinde farklı etkilerle iki zaman ölçeğinde HCN kanal fonksiyonunu düzenler, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abl4580
